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Este laboratório é dedicado a compreender mecanismos básicos de reparo de DNA e seu impacto sobre integridade do genoma, etiologia do câncer e resposta a terapias direcionadas. Para investigar essas inter-relações, nos dedicamos a elucidar os dependentes de BRCA1 e BRCA2 recombinação homóloga mecanismos de câncer de mama e ovário, mecanismos de manutenção do comprimento dos telômeros que dependem de uma forma especializada de recombinação homóloga, e ativação induzida por dano ao DNA de respostas imunes ao câncer. Nós utilizamos uma miríade de abordagens para investigar essas áreas, que incluem bioquímica, biologia estrutural, biologia celular e modelos de mouse geneticamente modificados.

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Mutações germinativas nos genes Breast Cancer 1 (BRCA1) ou Breast Cancer 2 (BRCA2) são a principal causa de suscetibilidade hereditária de câncer de mama e ovário.


As mutações clínicas de BRCA1 e BRCA2 tornam as células deficientes em mecanismos de reparo de DNA livres de erros, conhecidas como recombinação homóloga, implicando essas atividades na supressão tumoral e resposta a terapias genotóxicas.

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Nosso trabalho revelou um entendimento molecular de como o BRCA1 reconhece o dano ao DNA e concorre com as proteínas opostas de reparo do DNA para controlar a integridade do genoma. Demonstrámos que uma interacção entre o domínio BRCT de BRCA1 e a proteína de ligação a ubiquitina RAP80 tem como alvo as estruturas de ubiquitina ligadas a BRCA1 a K63 presentes nos locais de danos no ADN. Os motivos de interação de ubiquitina RAP80 (UIMs) fornecem um elemento de reconhecimento de ubiquitina para direcionar BRCA1 e uma enzima de desubiquininação específica de K63-ubiquitina BRCC36 para quebras de dupla fita de DNA. Cada uma dessas atividades é necessária para um checkpoint adequado de danos no DNA e respostas de reparo (Sobhian et al. Science 2007; Shao et al. Genes&Dev 2009; Tang et al. Nat Struct & Mol Biol 2013; Jiang et al. Genes Dev 2015; Zeqiraj et al. Mol Cell 2015). Os mutantes BRCA1 BRCT causadores de câncer não interagem com o RAP80 e, consequentemente, demonstram recrutamento ineficiente para locais de dano ao DNA. Além disso, mutações germinativas em RAP80 e Abraxas estão presentes no câncer de mama familiar (Nikkila et al. Oncogene 2009; Solyom et al Sci Transl Med 2012) e mutações bialélicas BRCA1 causam um novo subtipo de anemia de Fanconi conhecida como Fanc-S (Domchek et al. Cancer Discove 2013; Sawyer e outros Cancer Discov 2015). Assim, uma série de eventos ordenados envolvendo reconhecimento, degradação e síntese de ubiquitina são necessários para respostas de danos ao DNA dependentes de BRCA1 e supressão tumoral.

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Uma segunda área de interesse é a complexa relação entre a estrutura da cromatina e o reparo do DNA. Nós desenvolvemos vários novos sistemas para investigar as inter-relações entre a estrutura da cromatina e o reparo da quebra da fita dupla do DNA (DSB). Isso foi fundamental para nossas descobertas de que os DSBs silenciaram a transcrição de múltiplas quilobases da cromatina em cis para o local do dano ao DNA (Shanbhag et al. Cell 2010) e que o ambiente da cromatina afeta a escolha do mecanismo de reparo do DNA e a sensibilidade aos inibidores da PARP (Tang et al. Nat Struct Mol Biol 2013). Mais recentemente, desenvolvemos metodologias para monitorar diretamente a recombinação homóloga em telômeros, a primeira para qualquer localização genômica em células de mamíferos. Isso permitiu a descoberta de uma nova forma de reparo dirigido por homologia que é responsável por mecanismos alternativos de manutenção do comprimento dos telômeros em aproximadamente 15% dos cânceres humanos (Cho et al. Cell 2014; Dilley et al. Nature 2016).

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Além desses estudos envolvendo respostas agudas de dano ao DNA, recentemente determinamos a base para a observação de longa data de que o dano ao DNA ativa respostas imunes inatas e adaptativas (Harding et al. Nature 2017). Nossos achados revelam que a progressão mitótica na presença de dano ao DNA resulta em micronúcleos no citoplasma que são reconhecidos pelo receptor de reconhecimento de padrões cGAS. Isso produz sinais de citocinas inflamatórias que ativam o antitumoral respostas imunes para erradicar as células dentro do tumor primário e metástases distais. Continuaremos a usar esses sistemas para determinar como os mecanismos de resposta a danos no DNA contribuem para integridade do genoma, etiologia do câncer e resposta à terapia.