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Nossas funções e disfunções cerebrais surgem da atividade de grandes redes de neurônios interconectados. Assim, a modelagem, a decodificação e o controle da atividade da rede neural são críticos para entender os mecanismos neurais e tratar os distúrbios cerebrais. No meu laboratório no Departamento de Engenharia Elétrica & Programa de Pós-Graduação em Neurociência da University of Southern California (USC), trabalhamos na interface de inferência estatística, aprendizado de máquina, teoria de controle e neurociência para desenvolver neurotecnologias que tratam distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos.

Uma direção em que o trabalho do meu laboratório tem se concentrado por um longo tempo é o desenvolvimento de interfaces cérebro-máquina (IMCs) que podem restaurar a função motora perdida decodificando a intenção de movimento dos sinais cerebrais.


Mas nos últimos anos, começamos a trabalhar para a criação de uma nova geração de IMCs, desta vez para tratar distúrbios neuropsiquiátricos intratáveis, como a depressão resistente ao tratamento.

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Os tratamentos atuais para a depressão, como medicamentos, não são eficazes em todos os pacientes. De acordo com o estudo STAR * D financiado pelo NIH, quase 33% dos pacientes com depressão maior não respondem ao tratamento (mais de 5,3 milhões de pessoas nos EUA). Para esses milhões de pacientes resistentes ao tratamento, a estimulação elétrica cerebral profunda (DBS) em uma região cerebral relevante para o humor pode fornecer uma terapia alternativa. Até o momento, as terapias de DBS têm sido de ciclo aberto – aplicando continuamente um nível fixo de estimulação, independentemente da condição de humor do paciente. Embora o DBS de ciclo aberto seja promissor 1–3, ele não tem sido consistentemente eficaz para todos os pacientes em depressão 4. Uma terapia de estimulação mais eficaz poderia exigir uma abordagem personalizada de ciclo fechado, na qual um rastreamento objetivo do momento a momento variações orienta como a estimulação é fornecida em um indivíduo. Como componente principal, essa abordagem de circuito fechado requer o desenvolvimento de uma nova tecnologia de decodificação para rastreamento de humor em tempo real a partir de sinais cerebrais, que era o objetivo do nosso trabalho publicado na Nature Biotechnology.

Para permitir a decodificação do humor em tempo real em cada indivíduo, primeiro precisamos aprender um modelo de como o humor de uma pessoa é codificado em seus sinais cerebrais (fig. 1). Aprender o modelo de codificação foi desafiador por vários motivos. Primeiro, acredita-se que o humor envolva múltiplas regiões cerebrais distribuídas, em vez de locais únicos 5-7. Além disso, como essas regiões codificam o humor não é totalmente conhecido. Finalmente, o humor é difícil de avaliar, resultando em oportunidades pouco frequentes para medi-lo.

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Figura 1. Ilustração do treinamento e avaliação do decodificador usando validação cruzada. ( uma) Sinais do cérebro e um subconjunto de relatórios de humor (IMS de treinamento) é usado para treinar um modelo de codificação de humor. Na validação cruzada, um relatório do IMS (como um exemplo, S N) é omitido como o IMS de teste a ser previsto. Os outros relatórios do IMS (isto é, o treinamento de IMS, aqui S 1 a S N-1) e os sinais cerebrais associados são usados ​​para treinar um modelo de codificação. (b) Os treinados modelo de codificação é usado para construir um decodificador que prevê estado de humor dos sinais cerebrais observados. O decodificador é usado para prever o teste IMS (S N). Calculamos o erro de previsão como a diferença entre o valor do teste IMS e sua previsão. O procedimento acima é realizado uma vez para cada IMS, formando assim a validação cruzada leave-one-out. O desempenho da decodificação é avaliado usando o erro médio de validação cruzada. Figura modificada de Sani et al., Nature Biotechnology.

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Meus alunos de doutorado, Omid Sani e Yuxiao Yang, e eu decidimos desenvolver um novo algoritmo de decodificação para lidar com esses desafios. Colaboramos com Edward Chang, professor de cirurgia neurológica na UCSF, como parte do programa DARPA SUBNETS para obter sinais cerebrais intracranianos distribuídos de vários locais do cérebro. Os sinais foram registrados em voluntários humanos entre um grupo de pacientes com epilepsia que já tinham eletrodos intracranianos inseridos em seu cérebro para acompanhamento clínico padrão para localizar suas crises na UCSF. Em momentos distintos durante as gravações, esses sujeitos foram solicitados a relatar seu humor através do preenchimento de um questionário chamado Immediate Mood Scaler (IMS) em um tablet 8. Dada a curta duração de tempo que os pacientes com epilepsia têm esses eletrodos intracranianos, nós mais de 3 anos para recrutar 7 indivíduos que tinham tanto distribuído sinais cerebrais, bem como uma dúzia ou mais relatos de humor ao longo de vários dias para estudar as variações de humor. Enquanto coletávamos esses dados, trabalhamos continuamente no desenvolvimento de algoritmos de decodificação para lidar com os desafios de modelagem. Usamos os dados coletados para testar nossos novos algoritmos comparando o humor previsto dos sinais cerebrais ao humor relatado em cada indivíduo.

O desafio na decodificação foi usar os poucos relatórios do IMS para modelar como um grande número de sinais cerebrais relacionado ao humor em cada indivíduo. Para habilitar essa modelagem, tivemos uma idéia simples: e se comprimirmos o grande número de sinais cerebrais para uma variável de baixa dimensão que especifica o estado geral do cérebro e, então, relacionar apenas esse estado ao humor? Para fazer isso, criamos um novo algoritmo de aprendizado de máquina para descobrir automaticamente um pequeno subconjunto de regiões do cérebro que eram mais preditivas de humor. Nós então modelamos como o cérebro sinaliza neste subconjunto de regiões relacionadas ao humor e as usamos para decodificação. Descobrimos que em cada um dos nossos 7 indivíduos, o seu humor relatado pode ser previsto a partir de seus sinais cerebrais usando nossa tecnologia de decodificação (Fig. 2 a, b). Descobrimos ainda que as regiões do cérebro descobertas pelo algoritmo estavam consistentemente dentro das regiões límbicas (Fig. 2c), que são conhecidas dos estudos de neuroimagem como centrais para as emoções. Isso mostrou a consistência biológica de nossos novos algoritmos. Finalmente, descobrimos que as variações do sinal cerebral nessas regiões estavam correlacionadas com variações de humor. Você pode encontrar mais detalhes sobre nossos resultados em nosso artigo publicado na Nature Biotechnology (link).

Figura 2. O estado de humor pode ser decodificado a partir de sinais cerebrais em cada sujeito. (a) Visão geral do processo de decodificação. O decodificador pode processar os sinais cerebrais intracranianos causalmente ao longo do tempo para prever o estado de humor. Em pontos de tempo discretos quando um novo relatório do IMS está disponível, nós o comparamos ao IMS previsto. (b) A previsão validada cruzada do estado de humor é mostrada contra o estado de humor medido verdadeiro, agrupado entre os sujeitos. (c) regiões cerebrais que foram preditivas de humor entre os 7 indivíduos. Figura modificada de Sani et al., Nature Biotechnology.

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Quando começamos este projeto há 4 anos, não se sabia se as variações de humor podem ser decodificadas a partir de sinais cerebrais. Estamos muito animados em descobrir que essa decodificação é possível. Esta nova tecnologia de decodificação apresenta um passo significativo na construção de terapias de estimulação de ciclo fechado para depressão resistente ao tratamento. No entanto, ainda há muito trabalho a ser feito. Tendo uma decodificada humor fornece um sinal de feedback para guiar a estimulação. Mas um segundo problema, igualmente crítico, a ser resolvido é aprender como a estimulação modula os sinais cerebrais e, consequentemente, o humor. Então, também estamos planejando uma estrutura para aprender sistematicamente e automaticamente o efeito da estimulação em sinais cerebrais. 9. Planejamos usar os decodificadores de humor juntamente com essa estrutura para desenvolver futuros algoritmos de controle de malha fechada e BMIs que ajustam a estimulação em tempo real. na terapia DBS para depressão. Além disso, muitos dos mesmos algoritmos que desenvolvemos para decodificar o humor podem ser aplicados para construir decodificadores para outros transtornos neuropsiquiátricos, como dor crônica, dependência ou transtorno de estresse pós-traumático para rastrear seus sintomas em tempo real. Essa decodificação do estado neuropsiquiátrico nos levará mais perto de resolver um desafio permanente na neurociência: o controle de circuito fechado das redes cerebrais para tratar distúrbios neuropsiquiátricos intratáveis ​​no futuro.